Ngày 28.09.2018, Bộ Tư lệnh Lực lượng Hải quân Mỹ (NAVCENT) chính thức tuyên bố máy bay chiến đấu tàng hình F-35B, Lightning II lần đầu tiên được sử dụng trong chiến dịch chống Taliban ở Afghanistan.
Khu vực chịu trách nhiệm triển khai tác chiến của CENTCOM (AOR) rộng lớn, bao gồm các quốc gia trong khu vực Tây Á, một phần Bắc Phi và Trung Á, trong đó chiến trường nhất là Afghanistan và Iraq. CENTCOM là trung tâm chỉ huy quân đội Mỹ trong nhiều chiến dịch quân sự, bao gồm Chiến tranh vùng Vịnh (Chiến dịch Bão táp Sa mạc, 1991), Chiến tranh ở Afghanistan (Chiến dịch Tự do Bền vững, 2001–2014), Chiến tranh Iraq (Chiến dịch Tự do Iraq 2003– 2011). Tính đến năm 2015, lực lượng CENTCOM được triển khai chủ yếu ở Afghanistan (Chiến dịch Quyết tâm tiêu diệt, 2015 đến nay), Iraq và Syria (Chiến dịch Nhổ tận gốc, 2014 đến nay) sử dụng các lực lượng ủy nhiệm, quân đội Mỹ có vai trò yểm trợ hỏa lực, đào tạo huấn luyện và cố vấn.
Cuộc tấn công trong khu vực chiến thuật của CENTCOM (AOR) nhằm yểm trợ cho chiến dịch Canh giữ tự do của quân đội Mỹ, hậu thuẫn cho lực lượng an ninh Afghanistan chống lực lượng Taliban. Trong sứ mệnh đầu tiên này, F-35B tiến hành một cuộc không kích yểm trợ cho chiến dịch tiến công giải phóng một khu vưc, được chỉ huy trưởng đơn vị yểm trợ và cố vấn cho quân đội Afghanistan nhận xét là thành công.
Chiếc siêu tiêm kích tàng hình thuộc biên chế của Đơn vị Lính thủy đánh bộ Viễn chinh số 13 (MEU). Đây cũng là lần đầu tiên MEU sử dụng F35B Lightning II thay thế cho AV-8B Harrier.
Phó đô đốc Scott Stearney, chỉ huy trưởng lực lượng NAVCENT chính thức cho biết “F-35B là một sự tăng cường đáng kể trong các sứ mệnh đổ bộ đường biển trên chiến trường, năng lực tác chiến đường không của Lính thủy Đánh bộ Mỹ, hỗ trợ tính linh hoạt trong các hoạt động tác chiến, chiếm ưu thế chiến thuật trên chiến trường. Là một hợp phần của Nhóm đổ bộ đường biển Essex, máy bay siêu hiện đại này hỗ trợ các hoạt động tác chiến trên bộ từ các vùng biển quốc tế, tăng cường sự ổn định khu vực và an ninh".
Tháng 05.2017, không quân Israel cho biết đã sử dụng những chiếc F-35 mới nhận được tấn công ít nhất hai mục tiêu không xác định trong chiến trường Syria. Israel trở thành quốc gia đầu tiên sử dụng máy bay chiến đấu tàng hình thế hệ 5 trong hoạt động quân sự.
F-35 là phương tiện chiến đấu đắt đỏ nhất từ trước đến nay trong lịch sử quân đội Mỹ. Theo bản kiểm toán mua sắm vũ khí trang bị của Lầu Năm Góc (SAR), tổng chi phí phát triển, chế tạo, vận hành và duy trì 2.457 chiếc F-35 mà quân đội Mỹ đặt hàng sẽ vượt quá 1,5 nghìn tỷ USD.
