Bốn bé trai mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD), căn bệnh di truyền hiếm gặp khiến các em gần như chắc chắn khó sống qua tuổi 20 nếu bệnh tiến triển nghiêm trọng, đã được điều trị bằng cùng một loại thuốc chỉnh sửa gene được kỳ vọng có thể mở ra hướng đi mới.
Hơn một năm sau, kết quả thu được lại trái ngược đến đau lòng.
Hai bé trai có thể đi bộ xa hơn nhờ sức mạnh cơ bắp được cải thiện. Một bé không cho thấy tiến triển về khả năng đi lại và sau đó rút khỏi thử nghiệm. Bé trai còn lại tử vong chỉ 81 giờ sau khi được truyền thuốc qua đường tĩnh mạch, do phản ứng miễn dịch toàn thân nghiêm trọng và suy hô hấp.
Đây là mặt trái của tốc độ phát triển công nghệ y sinh: một phương pháp điều trị có thể thực sự mang lại hy vọng, nhưng vẫn tiềm ẩn những rủi ro khiến các gia đình phải đưa ra quyết định đầy đau đớn khi chưa biết chắc kết quả.
Hôm đầu tuần này, tạp chí khoa học Cell công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng đối với liệu pháp chỉnh sửa gene do HuidaGene Therapeutics, công ty có trụ sở tại Thượng Hải, phát triển. Phương pháp này được thử nghiệm trên bốn bé trai mắc chứng loạn dưỡng cơ Duchenne.
DMD là căn bệnh di truyền nghiêm trọng gây thoái hóa cơ, bắt nguồn từ các đột biến ở gene dystrophin trên nhiễm sắc thể X. Tỷ lệ mắc bệnh trên toàn cầu ước tính khoảng một trên 3.500-5.000 trẻ sơ sinh nam.
Các phương pháp điều trị hiện có vẫn còn nhiều hạn chế trong việc làm chậm hoặc ngăn chặn quá trình thoái hóa cơ tiến triển. Bệnh nhân thường có nguy cơ cuối cùng bị suy tim và suy hô hấp, với tuổi thọ phổ biến kéo dài đến cuối độ tuổi 20 hoặc khoảng 30 tuổi.
Liệu pháp chỉnh sửa gene mang lại hy vọng nhưng kết quả trái ngược
Theo nghiên cứu đăng trên Cell, bốn bé trai tham gia thử nghiệm có độ tuổi từ 4 đến 8. Các em được điều trị bằng HG302, một liệu pháp chỉnh sửa gene đang trong giai đoạn nghiên cứu.
HG302 sử dụng công nghệ chỉnh sửa gene dựa trên CRISPR, được thiết kế nhằm khôi phục khả năng biểu hiện protein dystrophin ở người mắc DMD. Đây là protein đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cấu trúc và chức năng của tế bào cơ.
Liệu pháp này đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) cấp quy chế thuốc dành cho bệnh hiếm (Orphan Drug Designation), áp dụng cho các loại thuốc được phát triển để chẩn đoán, điều trị hoặc phòng ngừa những căn bệnh hiếm gặp.
Cả bốn bệnh nhi đều vẫn có thể tự đi lại khi bắt đầu thử nghiệm. Mỗi em được truyền tĩnh mạch một liều HG302 duy nhất.
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột, một liều HG302 đưa vào cơ thể đã tạo ra hiệu quả chỉnh sửa DNA kéo dài ở cả cơ xương lẫn cơ tim. Khả năng vận động của những con chuột được điều trị cũng cải thiện, với tác dụng duy trì hơn sáu tháng.
Theo thông tin được đăng trên trang web chính thức của HuidaGene, bệnh nhi đầu tiên được đưa vào thử nghiệm ngày 12/12/2024.
“Đây là thời khắc mang tính bước ngoặt đối với HuidaGene và lĩnh vực chỉnh sửa gene”, ông Alvin Luk, đồng sáng lập kiêm giám đốc điều hành HuidaGene vào thời điểm đó, tuyên bố trên trang web công ty.
Các nhà nghiên cứu chia bốn bệnh nhi thành hai nhóm: ba em được dùng liều thấp, trong khi em còn lại nhận liều cao.
Liều cao gấp đôi liều thấp, tương đương 100 nghìn tỷ bộ gene virus trên mỗi kg trọng lượng cơ thể.
Trong các thí nghiệm trước đó trên khỉ, nhóm dùng liều cao cho thấy hiệu quả chỉnh sửa gene rõ rệt hơn nhóm dùng liều thấp, cho phép chỉnh sửa các vị trí mục tiêu với hiệu suất cao. Đáng chú ý, hai con khỉ được sử dụng cùng mức liều cao dự kiến áp dụng cho người không xuất hiện biến cố bất lợi nghiêm trọng.
Những kết quả tiền lâm sàng này góp phần tạo cơ sở cho kỳ vọng rằng liệu pháp có thể mang lại lợi ích đáng kể khi được thử nghiệm trên bệnh nhân.
Tuy nhiên, diễn biến ở người lại cho thấy hiệu quả điều trị và độ an toàn không thể được dự đoán chắc chắn chỉ từ các nghiên cứu trên động vật.
Hai bệnh nhi cải thiện khả năng vận động, một em không tiến triển
Sau 12 tháng theo dõi, hai trong số ba bé trai thuộc nhóm dùng liều thấp ghi nhận những cải thiện đáng kể về khả năng vận động.
Điểm đánh giá của hai em theo thang đo North Star Ambulatory Assessment (NSAA) lần lượt tăng 8 và 10 điểm. Quãng đường đi được trong bài kiểm tra đi bộ sáu phút cũng tăng tương ứng 106 m và 162 m.
NSAA là thang đánh giá gồm 17 hạng mục, được thiết kế để đo lường khả năng vận động và đi lại của người mắc DMD. Các hoạt động được đánh giá bao gồm đứng lên, đi bộ, chạy và leo trèo.
Tổng điểm dao động từ 0 đến 34, trong đó điểm cao hơn phản ánh chức năng vận động tốt hơn. Trong các thử nghiệm lâm sàng, mức thay đổi từ hai điểm trở lên thường được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Với mức tăng 8 và 10 điểm, hai bệnh nhi cho thấy những cải thiện đáng kể theo thang đánh giá này. Việc quãng đường đi bộ trong sáu phút tăng thêm hơn 100 m cũng là dấu hiệu tích cực về khả năng vận động.
Tuy nhiên, bệnh nhi thứ ba trong nhóm dùng liều thấp không cho thấy cải thiện đáng kể sau 180 ngày theo dõi. Điểm NSAA của em không thay đổi, trong khi quãng đường đi bộ trong sáu phút giảm 20 m.
Bệnh nhi này sau đó quyết định không tiếp tục tham gia đợt theo dõi ở mốc 360 ngày.
Như vậy, ngay cả trong nhóm sử dụng cùng một liệu pháp và cùng mức liều, kết quả điều trị cũng không đồng nhất: hai em cải thiện rõ rệt, trong khi một em không cho thấy tiến triển đáng kể.
Bé trai tử vong sau 81 giờ dùng thuốc
Diễn biến nghiêm trọng nhất xảy ra với bệnh nhi được đưa vào thử nghiệm cuối cùng, bắt đầu tham gia ngày 30/7 năm ngoái.
Khác với ba bệnh nhi còn lại, em được sử dụng liều HG302 cao, tương đương 100 nghìn tỷ bộ gene virus trên mỗi kg trọng lượng cơ thể.
Trong vòng 24 giờ sau khi truyền thuốc, bé trai xuất hiện những cơn đau bụng từng đợt. Tình trạng sức khỏe sau đó xấu đi nhanh chóng vào khoảng giờ thứ 75 và em tử vong sau 81 giờ kể từ khi điều trị.
Theo nghiên cứu, cuộc khám nghiệm tử thi được thực hiện với sự đồng ý của cha mẹ xác định hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) là nguyên nhân tử vong.
Trường hợp này một lần nữa cho thấy những rủi ro nghiêm trọng có thể xuất hiện trong quá trình thử nghiệm các liệu pháp gene, ngay cả khi phương pháp điều trị đã cho kết quả đáng khích lệ trong nghiên cứu tiền lâm sàng.
Đây cũng không phải lần đầu tiên có bệnh nhân tử vong sau khi điều trị bằng liệu pháp gene.
Tại hội nghị thượng đỉnh của Hiệp hội Loạn dưỡng cơ Mỹ năm 2022, tổ chức ở bang Tennessee nhằm thảo luận về độ an toàn và những thách thức của liệu pháp chuyển gene, các chuyên gia đã đề cập một trường hợp bệnh nhân DMD lớn tuổi hơn bốn bé trai trong nghiên cứu của HuidaGene.
Do các cơ tim và cơ hô hấp của bệnh nhân này đã bị teo, người bệnh xuất hiện ARDS sau khi được truyền các vector dùng để đưa vật liệu di truyền vào tế bào. Tình trạng sau đó tiến triển thành ngừng tim. Bệnh nhân tử vong sáu ngày sau điều trị vì sốc tim.
Một thử nghiệm lâm sàng khác đối với liệu pháp điều trị bệnh cơ bẩm sinh do Astellas Gene Therapies tài trợ cũng ghi nhận những trường hợp tử vong.
Trong thử nghiệm này, ba bệnh nhân dùng liều cao và một bệnh nhân dùng liều thấp cuối cùng đều tử vong. Các trường hợp tử vong liên quan đến cả hai mức liều được xác định là do suy gan ứ mật.
Những sự việc trên nhấn mạnh thách thức lớn của lĩnh vực liệu pháp gene: việc đưa vật liệu di truyền vào cơ thể có thể mở ra cơ hội điều trị những căn bệnh hiện chưa có phương pháp chữa khỏi hiệu quả, nhưng cũng có thể gây ra những phản ứng nghiêm trọng ngoài dự kiến.
HuidaGene thừa nhận hạn chế của mô hình tiền lâm sàng
Một ngày sau khi nghiên cứu được công bố trên Cell, HuidaGene đăng tải kết quả nghiên cứu trên trang web chính thức của công ty.
Doanh nghiệp đưa ra các bằng chứng phân tử tương tự về việc chỉnh sửa gene ngay trong cơ thể người và khôi phục biểu hiện dystrophin trong mô cơ xương. Công ty đồng thời công bố biến cố bất lợi gây tử vong liên quan đến quá trình điều trị.
HuidaGene cho rằng vụ việc cho thấy “những hạn chế đáng kể của các mô hình tiền lâm sàng hiện có trong việc dự đoán và kiểm soát độc tính nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng virus AAV qua đường toàn thân”.
AAV là virus liên quan đến virus adeno (adeno-associated virus), một loại virus nhỏ xuất hiện tự nhiên và không gây bệnh. Trong liệu pháp gene, các nhà khoa học sử dụng AAV làm phương tiện vận chuyển vật liệu di truyền vào tế bào.
Dù thường được sử dụng trong nghiên cứu và phát triển liệu pháp gene, việc đưa các vector AAV vào cơ thể vẫn có thể gây ra những phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Trường hợp bệnh nhi tử vong trong thử nghiệm HG302 cho thấy các mô hình nghiên cứu trên động vật chưa chắc phản ánh đầy đủ những rủi ro có thể xảy ra ở người.
HuidaGene cho biết: “Cần tiếp tục cải thiện việc đánh giá độ an toàn và theo dõi lâm sàng”.
Ông Alvin Luk, người từng công khai ca ngợi triển vọng của liệu pháp này, được cho là đã rời HuidaGene vào mùa hè năm ngoái. Giám đốc công nghệ của công ty khi đó là ông T.J. Cradick cũng được cho là đã rời đi.
Theo bài nghiên cứu đăng trên Cell, những bệnh nhi tiếp tục tham gia thử nghiệm sẽ bước vào giai đoạn theo dõi dài hạn để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp.
Kết quả nghiên cứu cho thấy HG302 có thể tạo ra những cải thiện đáng kể về khả năng vận động ở một số bệnh nhi mắc DMD. Tuy nhiên, trường hợp tử vong cũng phơi bày khoảng cách giữa triển vọng của công nghệ chỉnh sửa gene và khả năng bảo đảm an toàn trong thực tế.
Đối với những gia đình có con mắc bệnh di truyền nghiêm trọng, các liệu pháp thử nghiệm có thể là một trong số ít cơ hội để hy vọng vào tương lai. Nhưng khi hiệu quả và rủi ro vẫn còn nhiều điều chưa chắc chắn, quyết định tham gia thử nghiệm cũng đồng nghĩa với việc cha mẹ phải đối mặt với một lựa chọn vô cùng khó khăn.
Theo SCMP
